诺奖级的PD-1治疗晚期癌症的临床效果

2018年诺贝尔生理学或医学奖授予了James P. Allison以及Tasuku Honjo，以表彰他们在癌症免疫疗法中的卓越贡献[1]。

这个治疗癌症的免疫疗法就是最近火爆的抗癌新药PD-1和PD-L1抑制剂，有人说它“彻底改变了人类对抗癌症的格局”。

我们这里就谈谈PD-1和PD-L1抑制剂在实际治疗晚期癌症中的临床效果。

评估临床效果最可靠的方法是在实际病人中进行的随机对照临床试验。目前至少有10多个这样的研究，在5000多晚期或转移癌症（主要是黑色素瘤和非小细胞肺癌）病人中进行了试验[2,3]。我们发现至少两个系统综述总结了有关研究，主要发现如下。

这里我们只说说这个治疗在以下三个重要临床结局指标上的效果：癌症进展、死亡和生存时间。癌症进展包括癌症肿块继续增大、转移甚至导致死亡，死亡则包括死于癌症或其他任何原因。当然，生存时间的重要性大于死亡的机会，后者又大于阻止癌症进展。

与传统化疗相比，PD-1和PD-L1抑制剂这两个免疫新疗法可以将癌症进展率降低35%，将死亡率降低31%[2]。而且，这个效果在PD-1/PD-L1表达阳性病人中比阴性病人中更好。对于晚期或转移癌这个必死的难缠的疾病，可以说这是极其难得的突破。

但是，如果用生存时间来表达治疗效果，这两个药物的效果有多大呢？我们专门整理了BMJ那篇系统综述[3]总结的8个临床试验的结果，发现平均治疗、观察1～2年，研究报告的平均生存时间从低到高分别是：2.4, 2.7, 2.9,2.9, 3.2, 4.2, 5.7和6.0月。即，平均大约可延长生存3～4个月，最长大约6个月。同理，在延长生存上，在PD-1/PD-L1表达阳性病人中也比阴性病人中更好些，会多延长几个月。

这和靶向抗癌药的效果基本差不多[4]。比如，靶向抗癌药可将结直肠癌死亡率降低35%，把平均生存时间延长2.7个月；可将肺癌死亡率降低26%，把平均生存时间延长6.9个月；可将肝癌死亡率降低24%，把平均生存时间延长2.2个月。

据报道，在西方国家，靠PD-1和PD-L1获得一年完全健康生命的费用约为30万美元，折合人民币约210万元[3]。目前，正在进行的各种PD-1和PD-L1抑制剂的临床试验高达1000多个[3]。也许，未来不同厂家的竞争会使这个价格降慢慢下来。

另外，BMJ的综述明确指出，所有纳入的8个临床试验都是药厂资助的，而且都没有使用盲法。因此，可能存在利益冲突和偏倚，说明目前的研究结果可能不是十分可靠。

从科学意义上看，PD-1和PD-L1的发现具有重要的生物学理论价值。但是，这个伟大的发现，目前似乎还没有充分转化成延长癌症病人生命的巨大效果。正如有评论所说的那样：“尽管免疫疗法在治疗癌症上取了令人瞩目的成就，然而，我们还需要清晰地看到，真正意义上的治愈癌症，还有很长的路要走”。

建议癌症病人不要把诺贝尔奖和相关的药物等同起来。PD-1和PD-L1抑制剂虽然已经是癌症治疗史上的重要突破，但是目前看还远不是治愈，只能延长几个月的生存时间，而且十分昂贵。

（本文没有对有关文献做系统全面的回顾，可能遗漏了重要文献，欢迎留言以补充和指正）

文/唐金陵，冯琦

香港中文大学医学院

2018年10月1日

参考文献

1）药明康德. 众望所归！免疫疗法先驱获2018年诺贝尔生理学或医学奖. 药明康德，2018年10月1日

https://mp.weixin.qq.com/s/5kkOaYCvk28imOR-NcTdtg

2)Wang XH, Bao ZQ,Zhang XJ, et al. Effectiveness andsafety of PD-1/PD-L1 inhibitors in the treatment of solid tumors: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget 2017; 8(35): 59901-59914.

3)Shen X, Zhao B.Efficacy of PD-1 or PD-L1 inhibitors and PD-L1 expression status in cancer:meta-analysis. BMJ 2018; 362: k3529

4）唐金陵. 靶向抗癌药，其实没有你想象的那么神. 健康报医生频道，2018年7月30日

https://mp.weixin.qq.com/s/O8k6h1LCG97z2Ymrck2gRw